24.10.2021 | Svátek má Nina


VĚDA: Cystická fibróza po dvaceti letech

22.1.2010

V roce 1989 objevili genetici gen CFTR, jehož poškození vyvolává cystickou fibrózu. Šlo o prvořadou událost a vědci nešetřili optimistickými předpověďmi. Ty se sice nenaplnily, ale i tak přinesla dvě následující desetiletí významný pokrok. Hledání dalších genů a léčby chorob vyvolaných jejich poškozením si vzalo z peripetií kolem cystické fibrózy ponaučení. Ani boj s cystickou fibrózou neustrnul na místě.

Prestižní vědecký týdeník Science avizoval v roce 1989 zveřejnění tří průlomových studií popisujících objev genu CFTR na obálce fotografií čtyřletého Dannyho Bessettea, jednoho z pacientů, v jehož DNA byla odhalena dlouho hledaná mutace pro cystickou fibrózu. Genetik Peter Goodfellow prohlásil, že objev genu pro cystickou fibrózu ani nelze přecenit, protože jeho hlavním a největším přínosem bude léčba cystické fibrózy. Goodfellow se mýlil. Objev genu však přecenil on sám s ohledem k dopadu na léčbu choroby, která postihuje jedno z dvou tisíc narozených dětí.

„Tahle choroba dala vědě mnohem více, než kolik toho dala věda téhle chorobě,“ hodnotí s odstupem dvou desetiletí situaci jeden z objevitelů genu CFTR Jack Riordan.

Cystická fibróza byla známá od 30. let minulého století. Vědělo se, že se dědí jednoduše mendelisticky a že vlohu pro ni zřejmě nese každý pětadvacátý člověk evropského původu. Lékaři znali projevy choroby, jako je narušení funkce pankreatu, poruchy v činnosti střeva a především opakované plicní infekce, které představovaly pro nemocné hlavní riziko. Příčina cystické fibrózy zůstávala záhadou.

Řešení nalezl Paul Quinton, který se až v devatenácti letech dozvěděl, že sám trpí mírnější formou cystické fibrózy. Už jako dítě hodně kašlal a jeho pot byl tak slaný, že od jeho triček rezavěly věšáky. Když se dozvěděl svou diagnózu, rozhodl se zasvětit život pátrání po příčinách cystické fibrózy. Nakonec právě on zjistil, že chorobu vyvolává porucha iontového kanálu, který zajišťuje transport chloridových iontů přes epitely.

Tím nazrála situace pro genetiky. Jejich úkolem bylo odhalit gen pro příslušný iontový kanál a identifikovat mutace, jež vyvolávají cystickou fibrózu. Byla to těžká úloha. Vědci už dokázali odhalit geny stojící v pozadí jiných jednoduše děděných chorob. Pokaždé však měli po ruce nějaké vodítko. Někdy znali strukturu bílkoviny, která se podle genu syntetizuje. Pořadí aminokyselin v bílkovinném řetězci jim poskytlo celkem dobrou představu o tom, jak by měl hledaný gen vypadat. Jindy věděli, která část dědičné informace je u pacientů poškozena a to jim ukazovalo, kde po genu pátrat. V případě genu cystické fibrózy netušili genetici, co mají hledat a kde se to v lidské dědičné informaci skrývá.

V roce 1985 dokázali genetici omezit oblast pro pátrání po genu cystické fibrózy na sekvenci chromozomu 7 obsahující dva miliony bází. V roce 1987 už se zdálo, že byl gen objeven, ale nakonec se ukázalo, že šlo o planý poplach. Definitivně se podařilo gen CFTR odhalit v roce 1989. Zároveň byla odhalena první mutace vyvolávající cystickou fibrózu. Při ní chybí v genu trojice bází a to má za následek ztrátu aminokyseliny na pozici 508 bílkovinného řetězce. Mutace se označuje jako DF508 a patří k nejčastějším příčinám cystické fibrózy. Dnes znají vědci asi 1 500 různých typů mutací genu CFTR. Některé jsou četné, jiní vzácné. Některé vyvolávají těžké formy onemocnění, jiné škodí svým obětem o poznání méně. Například Paul Quinton nese na jednom genu CFTR „razantní“ mutaci DF508, ale druhý gen CFTR má naštěstí postižen mutací R17H, která má mnohem mírnější následky.

Objevem genu CFTR se zdály „rozdány karty“ na „partičku“ genové terapie cystické fibrózy. Představa byla jednoduchá. Stačí dostat do pacientových buněk nepoškozenou kopii genu a podle ní se v buňce bude syntetizovat plně funkční protein. Tím budou oběti cystické fibrózy vyléčeny. Jenže nic nešlo tak snadno, jak si to vědci malovali. Už produkce rekombinantního proteinu pomocí geneticky modifikovaných bakterií narazila na potíže, které se nedařilo zdolat. První klinické zkoušky začaly v roce 1993.

„Představovali jsme si, že stačí dostat trochu té bílkoviny do plic nemocných a rázem budeme mít v kapse Nobelovu cenu,“ vzpomíná v rozhovoru pro vědecký týdeník Science na období velkého entuziasmu britský genetik Steven Hyde.

Záhy se ukázalo, že plíce jsou pro podobné zákroky jedním z nejméně vhodných míst v lidském těle. Plicní tkáň je neustále vystavena riziku infekce a má proto celou řadu obranných mechanismů, které vnášenou cizí dědičnou informaci likvidují. Pokud se vědcům přeci jen povedlo do buněk gen CFTR vnést, docházelo k poškození buněk a jejich hynutí.

Řada vědců nakonec od pokusů s genovou terapií upustila a začala spřádat plány na léčbu cystické fibrózy jinými technikami.

Nejčastější mutace DF508 má za následek nedokonalé prostorové sbalení řetězce bílkoviny CFTR. Robert Beall z Cystic Fibrosis Foundation v americké Bethesdě se rozhodl najít molekulu, která by zajistila správné prostorové uspořádání a plnou funkčnost defektně sbalenému proteinu CFTR s mutací DF508. Řada odborníků to považovala za naprosto nereálný nápad. Projekt, jehož celkové náklady nakonec vyšplhaly na 76 milionů dolarů však přinesl přesně to, co si Beall a jeho kolegové vysnili - první z řady látek označovaných jako korektory, jež jsou s to „napravit“ nevhodně prostorově uspořádaný protein.

Bohužel, korektory nepřinesou léčbu pro všechny pacienty s cystickou fibrózou. Některé mutace genu CFTR způsobí, že podle nich vyrábí zkrácené a nefunkční protein. Je to dáno předčasně umístěnou „tečkou“ v „textu“ genu CFTR. K překonání této potíže pomohou látky, které donutí buňky „tečku“ v genu CFTR ignorovat a pokračovat v čtení jeho informace. Další látky budou zapotřebí pro léčbu v případech, kdy se podle genu vyrobí příslušný protein, správně se sbalí, uloží se do membrány buněk a navzdory tomu správně neplní své funkce. První z těchto léků, jež jsou označovány jako potenciátory, byl nedávno s úspěchem otestován americkou společností Vertex Pharmaceuticals. Preparát označovaný jako VX-770 přinesl úlevu většině z dvaceti dobrovolníků trpících cystickou fibrózou v důsledku poměrně vzácné mutace G551D.

I když se optimistické předpovědi Petera Goodfellowa nenaplnily, neznamená to, že by léčba pacientů s cystickou fibrózou neudělala významný pokrok. Délka i kvalita života lidí s touto dědičnou chorobou se dramaticky zlepšila. Velkým přínosem byl lék Pulmozyme firmy Genentech, který dokáže narušit hustý hlen v plicích pacientů a snižuje tak riziko závažných plicních infekcí. Pomáhají i podstatně jednodušší prostředky. Australští lékaři si například všimli, že se během surfařské sezóny zlepšuje zdravotní stav těch pacientů s cystickou fibrózou, kteří surfují. Ukázalo se, že jim pomáhá vdechování kapiček slané mořské vody. Odtud byl jen kousek k léčbě inhalací hypertonického roztoku soli.

Po dvou desetiletích nejsme v cestě za vymýcením cystické fibrózy ani na začátku, ale ani na konci. Určitě však není genetika, biologie a medicína ve slepé uličce.

Převzato z blogu JaroslavPetr.bigbloger.lidovky.cz se souhlasem autora



Najděte svou vnitřní krásu: Otestujte nutrikosmetiku od Manufaktury
Najděte svou vnitřní krásu: Otestujte nutrikosmetiku od Manufaktury

Podpořte krásný vzhled své pleti a pokožky nejen zvenku, ale také zevnitř. Objevte nutrikosmetiku značky Manufaktura. Hledáme 30 uživatelů, kteří s...






 Neviditelný pes
Toto je DENÍK: do sítě jde obvykle nejpozději do 8.00 hod. aktuálního dne. Pokud zaspím, opiji se, zešílím nebo se zastřelím, patřičně na to upozorním - neboť jen v takovém případě vyjde Pes jindy, eventuálně nikdy.
Šéfredaktor Ondřej Neff (nickname Aston), příspěvky laskavě posílejte na adresu redakce Jiřímu Wagnerovi, redaktorovi NP (nickname JAG). Rubriku Zvířetník vede Lika.