Vědci odhalili v lidském genomu na třicet tisíc míst, která rozhodují o aktivitách genů a podílejí se na stovkách lidských vlastností včetně sklonu k civilizačním chorobám.

Onemocnění, jako je hemofilie, cystická fibróza, Huntingtonova choroba nebo Duchenneova svalová dystrofie, mají pacienti vepsané do dvojité šroubovice DNA. V „textu“ dědičné informace tvořeném třemi miliardami písmen genetického kódu u nich došlo k „překlepu“. Závažné chyby v dědičné informaci nesou také buňky zhoubných nádorů. Řada civilizačních chorob, jako je obezita, zvýšený krevní tlak, ateroskleróza nebo cukrovka druhého typu, však propuká v důsledku změn v aktivitě genů bez toho, že by se měnila písmena genetického kódu.

Jsou vyvolány „povrchovými úpravami“ dvojité šroubovice. Genetici označují tyto změny DNA jako epigenetické. Epigenetickým změnám vděčíme za svůj vznik. Všechny buňky našeho těla mají prakticky totožnou dědičnou informaci, a přesto se od sebe bílá krvinka, svalová buňka nebo neuron mozku na první pohled liší a v organismu plní zcela odlišné funkce.

Už ve formujících se tkáních embrya mění epigenetické „povrchové úpravy“ aktivitu genů. Některým přidají plyn, jiným zase šlápnou na brzdy. V každém typu buňky se tak sice nachází stejný orchestr genů, ale ten hraje velmi odlišné melodie. Po narození reaguje lidský organismus epigenetickými změnami na vlivy vnějšího prostředí. Nezdravým životním stylem nutíme dědičnou informaci k rozsáhlým „povrchovým úpravám“, s nimiž pak orchestr genů „hraje falešně“. Může to mít za následek třeba infarkt myokardu.

Záhada „genetické vycpávky“

Když genetici před dvaceti lety zveřejnili první nahrubo přečtené lidské genomy, patřil k největším překvapením tohoto průlomového počinu malý počet genů. Člověk jich má v dědičné informaci asi třiadvacet tisíc. Stejně jako myš a o málo víc než muška octomilka. Z celkového počtu tří miliard písmen genetického kódu tvoří geny necelá dvě procenta. Zbytek lidské DNA vědci dlouho považovali za bezvýznamnou genetickou „vycpávku“.

Když genetici zapátrali v přečtených lidských genomech po kombinacích písmen genetického kódu, které zvyšují rizika civilizačních onemocnění, nacházeli je většinou v „genetické vycpávce“. Varianty genů se daly spojit jen se sedmi procenty vloh ovlivňujících riziko onemocnění. Bylo jasné, že úseky DNA v „genetické vycpávce“ významně promlouvají do „povrchové úpravy“ dvojité šroubovice DNA a tím i do aktivity genů.

Proniknout do tohoto komplikovaného přediva regulací genů je podstatně náročnější úkol, než s jakým se lidstvo vypořádalo před dvěma desetiletími přečtením lidského genomu. Významný pokrok na tomto poli nyní hlásí tým genetiků a bioinformatiků vedený Manolisem Kellisem z bostonského MIT. Výsledky jejich práce zveřejnil přední vědecký časopis Nature. Vědci zhodnotili epigenetické „povrchové úpravy“ dědičné informace z více než osmi set vzorků různých lidských tkání a buněk.

„Naše buňky používají epigenetické značky k tomu, aby si zapamatovaly, co má každý typ buněk a každý typ tkáně v lidském těle zapnout a co naopak vypnout. Jsou to jakési genetické lepicí papírky, značky zvýrazňovačem, nebo podtržené pasáže,“ přibližuje práci svého týmu Manolis Kellis.

Šance na nové léky

Kellis a jeho spolupracovníci hledali v lidském genomu místa, která řídí „povrchové úpravy“ dědičné informace a kontrolují tak aktivitu genů. Některé úseky DNA označované jako enhancery čili zesilovače se po vazbě speciálních proteinů přičiní o zvýšení aktivity genů. Jiné úseky známé jako represory po vazbě jiných proteinů aktivitu genů potlačují. Odhalení jejich funkcí je složité, protože působí na dálku.

Gen můžou od jeho represorů či enhancerů dělit úseky DNA tvořené miliony písmen genetického kódu. Vědcům komplikoval práci také fakt, že jednotlivá regulační místa lidského genomu se mohou zapojit do různých „týmů“ a pak se podílí na větším počtu aktivit buňky.

Celkem vědci vytipovali deset tisíc epigenetických značek a s jejich sledováním se snažili proniknout do organizace aktivit genů různých buněk a tkání. Do centra jejich pozornosti se dostaly celkem dva miliony úseků DNA fungujících jako zesilovače genů. O jejich důležitosti svědčí fakt, že zabírají třináct procent lidského genomu, tedy několikanásobně víc než samotné geny.

Studované enhancery bylo možné zařadit do tří set různých týmů, z nichž každý řídil v buňkách jiné procesy. Přitom vědci vytipovali přes tři miliony vazeb mezi jednotlivými geny a regulačními úseky dědičné informace. Vznikl tak dosud nejkomplexnější obraz systému regulací lidského genomu.

Mechanismy onemocnění

Manolis Kellis se svým týmem odhalil v lidské DNA třicet tisíc míst „genetické vycpávky“, která se podílejí na řízení aktivity genů prostřednictvím „povrchových úprav“. Enhancery často fungují v konkrétních tkáních. Třeba různé varianty genetických zesilovačů spojované s inteligencí korigují povrchové úpravy a tím i aktivitu genů v mozku. Enhancery spojované s mírou rizika infarktu myokardu řídí aktivitu genů v srdeční svalovině, stěnách cév, ale také v tukové tkáni a játrech.

Kellis a jeho spolupracovníci nyní zkoumají tkáně pacientů trpících různými onemocněními. Zajímá je srdeční svalovina kardiaků, mozkové buňky pacientů s Alzheimerovou chorobou, nebo svaly a tuková tkáň obézních lidí. Odlišnosti v aktivitách genů oproti tkáním zdravých lidí mohou mnohé napovědět o mechanismech onemocnění a otevřít tím cestu k jejich léčbě a prevenci.

Dnes už je jisté, že i některé zhoubné nádory nemají poškozenou DNA. Chaos v jejich dědičné informaci padá plně na vrub epigenetických změn. „Doufáme, že náš výzkum napomůže k urychlení vývoje léků pro mnoho onemocnění,“ říká Manolis Kellis.

LN, 10.2.2021