29.6.2022 | Svátek má Petr, Pavel


VĚDA: Máme šanci nad covidem-19 vyzrát?

16.3.2021

Když někdo začne mluvit o biologicky dostupné formě silného analogu ribonukleosidu, asi mu nebude většina lidí věnovat pozornost. Když ale promluví o novém antivirotiku, jímž se můžeme bránit covidu-19, nejspíš pozornost zbystří.

Ale vezmeme to, jak se u nás říká, hezky od podlahy, aby podstatným souvislostem porozuměl každý a mohl si případně i rozšířit svůj rozhled. Jen všechny čtenáře, co nemilují dlouhé články, musím před touto kompilací, zkoušející jejich trpělivost, v jejím úvodu varovat.

Začít je třeba u virů. Viry jsou částice (viriony) složené z nukleové kyseliny (RNA či DNA) a kapsidy, což je glykoproteinový obal složený z opakujících se jednotek. Kapsidy mají symetrický tvar (ikosaedrální nebo helikální) a mohou nést ještě navíc lipidovou membránu, kterou získávají z buněčné membrány při uvolnění z buňky. Viry můžeme rozdělit na DNA viry, RNA viry a retroviry. Viry samostatně nemohou existovat, jsou závislé na svém hostiteli, který jim zajistí všechny potřebné součásti ke správnému množení. V případě dnešní pandemie nás zajímají především RNA viry ohrožující člověka, které se dělí ještě na obalené a neobalené. Mezi ty obalené patří viry z čeledi Coronaviridae, které způsobují různě závažná onemocnění zvířat a lidí. Přičemž nás všechny dnes zajímá především SARS-CoV-2, způsobující onemocnění covid-19 (coronavirus disease 2019).

Pro léčbu choroby covid-19 dnes hledají vědecké týmy po celém světě vhodné antivirotikum. Antivirotika, nebo též virostatika, jsou látky, které různými mechanismy blokují růst a pomnožení virů v hostitelské buňce. Neboť viry představují nebuněčné organismy, které nemají buněčný aparát potřebný k reprodukci (nemají jádro, ribozomy atd.), proto musí pro množení využívat hostitelskou buňku. Vzhledem k tomu, že nemají vlastní, od lidských buněk odlišné metabolické systémy, je pak mnohem obtížnější nalézt specifické cíle pro zásah léčivy. Proto je také léčba virových infekcí méně úspěšná, než zásahy proti bakteriálním infekcím.

Při hledání látek, které blokují růst a pomnožení virů, jsou prověřována v rámci repurposingu i starší, obecně známá léčiva, využívaná za jiným účelem. Pod pojmem „repurposing“ se v medicíně rozumí opětovné použití přípravku za účelem terapie, která nebyla původním výrobcem tohoto přípravku zamýšlena. Historie medicíny zná celou řadu zajímavých případů použití nějaké látky za jiným, novým účelem. Například dosud poměrně široce na „ředění krve“ používaný warfarin, byl původně vlastně jedem na krysy a až po neúspěšném pokusu kadeta ve West Poimtu o sebevraždu se zjistilo, že toxicita u lidí není tak vysoká jako u hlodavců. Původně byl k jeho používání v humánní medicíně i po schválení americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) značný odpor. Teprve až když byl warfarinem léčen prezident Roosevelt, došlo k jeho rehabilitaci.

Protože viry musí pro množení využívat hostitelskou buňku, jsou tedy vlastně intracelulárními parazity. A i když na ně nemůžeme nahlížet jako na klasické, obecně známé parazity, mezi testovanými léčivy, uvažovanými pro léčbu covid-19, se ocitla i antiparazitika, respektive léčiva zvaná anthelmintika, která působí proti parazitickým helmintům, tedy červům, dělená na luminální a systémová. Mezi anthelmintika systémová patří ivermectin, coby širokospektré anthelmintikum, které hubí i larvální stádia a vajíčka, jenž je nyní vášnivě diskutován v našich sdělovacích prostředcích, dokonce byl už diskutován i v Parlamentu. Ovšem působení ivermectinu v lidském organizmu přineslo i další, nečekané možnosti. Tak se třeba ukázalo, že ivermectin nachází uplatnění i v boji proti malárii. Nepůsobí proti samotnému původci malárie (Plasmodium), nýbrž proti přenašeči – komárům rodu Anopheles. V žádném případě však nejde o léčivý přípravek obsahující geneticky modifikovaný organizmus, jak o tom spekulují vyznavači konspiračních teorií. Ivermectin je distribuován do krve člověka, kde může být přítomen i několik dní, přičemž samičky komárů po té, co se napily krve tohoto člověka, uhynou. Použití ivermectinu u lidí tak nechrání před samotnou malárií, ale hubí její přenašeče.

Ivermectin při farmaceutickém výzkumu byl shledán in vitro aktivním proti celé řadě virů. Šlo tady o zkoumání daného přípravku v umělých podmínkách laboratoře, zvané „in vitro“, což se z latiny překládá jako „ve skle“, nebo „ve zkumavce“. A postupně se pak ukázalo, že ivermectin inhibuje replikaci (zamezuje či brzdí zmnožení) virů, způsobujících nemoci u lidí a zvířat: horečka dengue, zika, žlutá zimnice, západní nilská, chikungunya, venezuelská encefalitida koní, semliki forest, sindbis, nebo reprodukční a respirační syndrom u prasat, ale inhibuje i replikaci viru SARS-CoV-2, který způsobuje obávaný covid-19. A tak začalo být odborníky na ivermectin nahlíženo nejen jako na antiparazitikum, ale i jako na antivirotikum. Ovšem něco jiného je „in vitro“ a něco jiného „in vivo“, tedy působení ivermectinu v organizmu člověka při terapii.

Řada lékařů si uvědomovala, že v případě ivermectinu nejde o nově vyvíjený a zatím nedostupný přípravek. Že u tohoto léčiva není třeba prokazovat jeho bezpečnost a snášenlivost, nebo zjišťovat, jaké že jsou jeho nežádoucí účinky. Neboť lék už v minulosti prošel potřebnými fázemi klinického hodnocení a registraci mu neudělil jen americký úřad FDA, ale udělila mu ji i Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA), která hodnotí a kontroluje léčivé přípravky v rámci Evropské unie. A ve chvíli, kdy má nějaký lék platnou registraci, nic nebrání tomu, aby se používal při poskytování zdravotní péče: u tohoto léčivého přípravku se již dříve sledoval jak výskyt nežádoucích účinků, tak jeho účinky při dlouhodobém užívání, lékaři mají v odborné literatuře i informace o jeho možných interakcích s dalšími léky. Jenže tak tomu bylo dosud v případech, kdy na organizmus působil parazit v podobě červa, kdežto nyní, při jiné indikaci, namísto červa na organizmus působí vir SARS-CoV-2. K takové terapii ovšem chyběly lékařům zkušenosti a informace z odborné literatury. A tak řada lékařů v situaci, kdy pro covid-19 není žádná specifická antivirová léčba, jen léčba symptomatická, kdy nikdo neměl žádný spolehlivý, účinný lék na covid-19, v důsledku čehož umíralo již velké množství lidí, začala v nové indikaci ivermectin testovat sama na sobě. A když byli pak tito lékaři přesvědčeni o tom, že v případě nákazy virem SARS-CoV-2 ivermectin vykazuje nějaký významný efekt, začali jej podávat i některým svým pacientům v rámci experimentální léčby.

Následně se tak ovšem akademická obec, a tím pak i širší veřejnost, prakticky po celém světě, rozdělila na dva tábory: totiž na příznivce ivermectinu a jeho odpůrce, podobně jako tomu v loňském roce bylo u hydroxychlorochinu, který se jak ve světě, tak i u nás při léčbě covidu používal poměrně široce, aby pak klinické studie prokázaly, že nejenže u covid-19 neúčinkuje, ale že zvýšil i počet úmrtí v léčené skupině. Jako se, bohužel, nyní ve větší studii ukázalo, že značně drahý lék Remdesivir ani v koktejlu společně s monoklonálními protilátkami moc nepomáhá. Jenže ivermectin nežá­doucích účinků má oproti hydroxychlorochinu relativně málo, nesmí být podáván jen těhotným ženám a malým dětem. Je pravda, že takových léčiv, které se v klinické praxi používají a mají šanci nějakým způsobem ovlivnit virus, jsme už viděli za poslední rok několik, ale z žádného z nich se nevyklubal opravdu účinný lék. A podle některých odborníků to zatím vypadá, že i když pacientům s covidem ivermectin moc nepomůže, alespoň jim neuškodí, že tedy může docela dobře plnit roli vhodného placeba. Jenže to všechno jsou jen řádným výzkumem nepodložené spekulace. Tedy solidní klinická studie většího rozsahu, kterou při současné pandemii nemůže být zas tak těžké rozjet, se zdá být v případě levného ivermectinu potřebná.

Za největšího výrobce ivermectinu na světě bývá označována firma Merck, která toto léčivo nabízela a dosud nabízí pod obchodním názvem Mectizan. Proto si také novináři hned všimli negativního postoje firmy Merck k užívání ivermectinu při léčbě covid-19, který se jako poznámka k návodu u tohoto léku objevil na internetu 4. února 2021, kdy měla společnost Merck údajně být znepokojena „nedostatkem dat o jeho bezpečnosti“. Přitom však bezpečnostní profil léku Mectizan firmy Merck nejen že je dobře znám, ale tento lék za více než 30 let jeho užívání patří k těm vůbec nejprověřenějším léčivům na světě. A tak se tato zpráva zdála být nejen znepokojivou, ale i tak trochu podivnou, neboť společnost Merck zveřejnila i krátkou noticku, ve které se říká, že vědci společnosti Merck pokračují „v pečlivém zkoumání zjištění všech dostupných a nově vznikajících studií s ivermektinem pro léčbu COVID-19, aby se prokázala jeho účinnost a bezpečnost“.

Jenže po poskládání střípků jednotlivých souvislostí se ukazuje celá tato záležitost být zajímavou v jiném světle. Společnost Merck totiž držela patent na výrobu antiparazitického léku Mectizan, což je ivermectin, do roku 1996. Od té doby je ivermectin jako laciné generikum vyráběn v Indii, Bulharsku a dalších zemích nejrůznějšími firmami. Společnost Merck tak nepotřebuje financovat svůj vlastní výzkum, který by prospěšnost ivermektinu při nové indikaci potvrzoval. Navíc v době negativního prohlášení ze 4. února už firma Merck (od prosince) měla v kapse miliony dolarů (miliardy korun) od vlády Spojených států na vývoj a testování nového léku, skutečného antivirotika.

Společnost Merck (coby výrobce ivermectinu) se totiž podílí na vývoji nového antivirotika Molnupiravir, které hodlá v létě uvést na trh, přičemž 6. března již ohlásila předběžné výsledky randomizované, dvojitě zaslepené studie, která má naznačovat bezpečnost a účinnost Molnupiraviru při eliminaci virové nálože SARS-CoV-2 v organizmu. Přičemž bylo odborné veřejnosti sděleno, že Molnupiravir (EIDD-2801/MK-4482) je orálně biologicky dostupná forma silného analogu ribonukleosidu, která inhibuje replikaci RNA virů, včetně SARS-CoV-2, původce COVID-19. Kromě probíhajících klinických studií provedla společnost Merck i komplexní neklinický program pro charakterizaci bezpečnostního profilu Molnupiraviru. A jak se dnes ukazuje, Molnupiravir (dříve EIDD-2801), jenž má vykazovat širokospektrální aktivitu proti RNA virům, včetně ortomyxovirů chřipky a koronavirů jako SARS a MERS, byl licencován už v březnu minulého roku. Ale není bez zajímavosti, že toto léčivo se ve svém složení podobá antivirotiku Favipiravir, o jehož dodávku z Japonska do ČR měl svého času usilovat Tomio Okamura.

Favipiravir či Avigan (T-705) vykazuje antivirové účinky nejen v případě chřipky, ale i proti RNA virům, jako jsou arenaviry, bunyaviry a filoviry, o kterých je známo, že způsobují fatální hemoragickou horečku. Díky těmto jedinečným antivirovým profilům je Avigan (Favipiravir) označován za potenciálně slibný lék pro specificky neléčitelné virové infekce RNA. Na možnost, že by Favipiravir, coby širokospektrální inhibitor virové RNA polymerázy, mohl zabírat i proti novému coronaviru SARS-CoV-2, upozornil odbornou veřejnost v únoru loňského roku, kdy už v Číně probíhalo testování, Erik De Clercq z univerzity v belgické Lovani, který byl mnohaletým spolupracovníkem našeho legendárního chemika Antonína Holého, bez jehož odkazu by nevznikl Remdesivir. A jak o tom 26. března 2020 informoval server iDNES, byl Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) v kontaktu s Čínou a Japonskem, kvůli antivirotiku Favipiravir, které se prodává rovněž pod názvem Avigan: „Možného účinku této léčivé látky na nemoc COVID-19 jsme si vědomi, a proto zjišťujeme, zda a případně za jakých podmínek by bylo možné přípravky s touto látkou do ČR dodat. Státní ústav pro kontrolu léčiv již před několika dny proaktivně oslovil čínského výrobce, obdobná komunikace probíhá i s držitelem licence pro výrobu v Japonsku,“ uvedla mluvčí SÚKL Barbora Peterová.

Lékaři v Japonsku, kteří využívají Favipiravir pro klinické studie při léčení nemoci Covid-19, tento lék podávají pacientům s mírnými až středními příznaky. Japonské ministerstvo zdravotnictví uvedlo, že lék není moc účinný u pacientů s těžkými příznaky: „Zdá se, že nepůsobí tak efektivně v případech, kdy už se virus v těle značně rozšířil,“ uvedl zdroj z japonského ministerstva. Nicméně místopředseda Sněmovny Tomio Okamura nelenil a japonskému výrobci 19. března 2020 zaslal na hlavičkovém papíře Poslanecké sněmovny dopis v japonštině, kde se vedení společnosti ptal, zda by bylo možné „nakoupit tento lék proti koronaviru pro občany České republiky“. K čemuž ve svém prohlášení ještě poznamenal: „V případě kladné odpovědi ihned propojím výrobce s naším ministerstvem zdravotnictví, aby se domluvili na dalších krocích. Velvyslance Japonska v České republice jsem požádal o součinnost“.

I když Favipiravir, užívaný při prvních příznacích covidu-19 doma lidmi, kteří by si jej v lékárně vyzvedli na předpis, v loňském roce pravděpodobně mohl zabránit mnoha hospitalizacím našich spoluobčanů z rizikových skupin, k dovozu většího množství tohoto antivirotika z Japonska ani z Číny u nás nedošlo. Jestliže však Molnupiravir, svým složením podobný Favipiraviru, avšak u covid-19 mnohem účinnější, bude při současné pandemické situaci opravdu uveden na trh v létě, možná se jeho dovozu v letošním roce dočkáme. Neboť v situaci, kdy se ve světě objevují stále záludnější mutace viru SARS-CoV-2, nám tiché vládní promořování populace, kterého jsme svědky, nepomůže. Čím dál tím více budeme potřebovat širokospektrální antivirotikum, které nás, spolu s modifikací vakcín, před těžkou formou onemocnění covid-19 může ochránit.

Otázkou ovšem zůstává, zda naše vláda nezaspí. A také kolik společnost Merck, která už na vývoj a testování Molnupiraviru vyinkasovala pořádnou sumu, si nakonec za toto nové antivirotikum bude účtovat. Těžko se totiž bude opakovat situace z roku 1987, kdy se vedení firmy Merck rozhodlo v rámci kontroly onchocerkózy (říční slepoty) věnovat ivermectin všem potřebným zdarma po neomezeně dlouhou dobu, přičemž distribuce ivermectinu v nejrůznějších regionech (především Afriky) v rámci programu Mectizan probíhala ve spolupráci se Světovou zdravotnickou organizací WHO.

Tedy pokud nemá být tento nový lék u nás určen jen elitám, měla by si naše vláda spolu se zdravotními pojišťovnami vytvořit včas finanční rezervu pro nákup ne stovek, nebo tisíců, ale několika milionů balení tohoto léku. Ve skutečnosti totiž zásadní problém u onemocnění covid-19 nepředstavuje léčba pacientů v nemocnicích, pokud se tam dostává kvalifikovaného zdravotnického personálu, ale včasná léčba prvních příznaků onemocnění při izolaci v domácích podmínkách, aby u infikovaných osob nedocházelo k rozvoji závažně probíhající pneumonie, syndromu akutní respirační tísně (ARDS), septického šoku a multiorgánového selhání. Přičemž ovšem zavádění Molnupiraviru do praxe, jestliže by se opravdu osvědčil, by mělo být spojeno s maximální dostupností testování, poněvadž by bylo vhodné začít ho brát okamžitě a na nic nečekat.

Jinak řečeno, zřejmě se nám dostává šance nad covidem-19 letos vyzrát. Nelze si však dělat naději, že snad firma Merck, jako v minulém století svůj Mectizan, by mohla Molnupiravir dnes rozdávat.

Převzato z KarelWagner.blog.idnes.cz se souhlasem autora

Karel Wágner