Pomůžou nám s covidem remdesivir, monoklonální protilátky, nebo něco zhruba za 100 Kč?
V úterý večer jsem přečetl tři informace, které mě inspirovaly k napsání tohoto příspěvku. Čtenářům, kteří nemají rádi dlouhé texty doporučuji případně přejít k závěrečnému shrnutí.
1. Lidovky cz uveřejnily informaci R. Prymuly s názvem Jihoafrickou mutaci budeme mít v Česku do tří týdnů, chytit covid je teď snadnější
2. Remdesivir už dostalo 5800 českých pacientů. Cena v Čechách za jednu dávku údajně cca 60 000 Kč – novinky.cz.
3. Německo jako první v unii nasadí protilátkové léky na koronavirus. Přípravku nakoupilo 200 tisíc dávek. Cena 400 mil eur. Jedna dávka stojí 2000 eur – cca 52 000 Kč, novinky.cz.
Je zřejmé, že nás v nejbližší době čekají nelehké časy. Nároky na léčbu budou delší dobu minimálně stejné jako nyní, spíše by v případě většího rozšíření anglické či jihoafrické mutace narostly. Jak vyplývá z informací o remdesiviru, úspěch závisí na včasné aplikaci. Pokud by měl být použit k léčbě dejme tomu 100 000 pacientů, jednalo by se o částku 6 miliard korun. OK, v případě, že to vyřeší problém s pandemií, proč ne. Při stamiliardových nákladech spojených s pandemií je to malá částka, pokud není jiná možnost.
Nezdá se, že by mohl být remdesivir masověji nasazen - jednak vzhledem k ceně, jednak proto, že vyžaduje aplikaci infuzemi v nemocnicích. Jeho nasazení na časnou léčbu v masovém měřítku nepřipadá v úvahu. Remdesivir zatím nemá plnohodnotnou registraci pro použití k léčbě covidu. Prozatímní informace o výsledcích jeho použití nejsou zcela přesvědčivé. Neexistuje klinické studie typu EBM (Evidence-based Medicine). Je jasné, že zpracování jednoznačné klinické studie pokud možno rychle za podmínek pandemie je téměř nereálné. Pokud by se prokázala vysoká účinnost i bez EBM, asi by to nevadilo.
V Informaci 2 se píše: „Kdybych měl účinnost léku popsat na konkrétních číslech, z 220 pacientů léčených remdesivirem jich díky této léčbě přežilo o 10 víc, než kdybychom remdesivir vůbec nepodávali.“ Citát z prohlášení primáře infekčního oddělení Aleše Chrdle z nemocnice v Českých Budějovicích. Tato informace nepatří k těm, které by jasně prokazovaly efektivitu nasazení remdesiviru. Schází informace, kolik zemřelo pacientů při aplikaci remdesiviru. Dále jaká byla úmrtnost bez remdesiviru a jaké bylo složení pacientů v obou srovnávaných skupinách – věk, nemoci atd. Efektivita nasazení remdesiviru je stále diskutabilní.
O monoklonálních látkách (informace č. 3) firmy Regeneron, které za 400 mil eur chce koupit Německo, není z dostupných zdrojů mnoho informací. Snad jenom, že tzv. koktejl protilátek byl použit i při léčbě Trumpa. Německá vláda zřejmě ví, co kupuje, a údajně budou monoklonální protilátky používány u rizikových pacientů v rané fázi nemoci a předejde se tak u těchto pacientů těžkému průběhu choroby. Patrně by to mohlo snížit úmrtnost.
V naší současné situaci, kdy očkování probíhá velmi pomalu, není zajištěn dostatek vakcin a kdy se očekává případný nárůst onemocnění v důsledku nových mutací viru, nám asi ani remdesivir, ani monoklonální protilátky moc nepomohou. Ukázalo se, že nefungují antimalarika, avigan (favipiravir) a další původně nadějné testované látky. Nedávno byl v naší veřejnosti oblíbený jako velmi účinný, ale oficiálně nepodporovaný isoprinosin. Vedení našeho zdravotnictví bylo pod tlakem, a tak v aktualizovaném Manuálu péče o pacienty s covidem-19 hospitalizované na standardním oddělení ze dne 12.11.2020 byl do standardní léčby doporučen i isoprinosin. Zdá se ale, že zásadní úspěch při používání isoprinosinu se asi neobjevil. Stále platí, že na léčbu covidu není zatím žádný účinný prostředek. Lze proto nadále očekávat velký nápor jak na nemocnice, tak i na praktické lékaře.
Zhruba od poloviny roku 2020 lze pozorovat zvýšenou pozornost věnovanou poměrně starému virostatiku chemicky s názvem hydrochlorid 1-aminoadamantanu, s farmaceutickým názvem AMANTADINE (česky v textu jako amantadin). Existuje řada prací, z nichž vyplývá, že by amantadin mohl být levnou, dostupnou a účinnou alternavou k léčbě covidu-19.
Současné informace o amantadinu a covidu
Amantadin je známý od šedesátých let minulého století. Používal se při léčbě a profylaxi chřipky. Bohužel chřipkový virus typu A získal vůči amantadinu časem rezistenci a kromě toho je v koktejlu chřipkových virů také hodně typu B, na který je amantadin neúčinný. U nás je stále registrovaný amantadin s obchodním názvem Viregyt K a jeho registrace byla prodloužena SUKLem sp.zn.sukls 79997/2009, revize textu 16.2.2011. Zajímavé je, že v současné době je registrován kromě TERAPIE VIROVÝCH INFEKCÍ hlavně jako antiparkinsonikum. To je historie údajně z r. 1968, kdy pacientka s Parkinsonovou nemocí (Parkinson’s desease, dále PD) onemocněla chřipkou a užívala amantadin. Zjistilo se, že jí příznaky PD výrazně ustoupily, po ukončení léčby chřipky amantadinem se PD vrátila na původní stav. Zaujalo to ošetřujícího lékaře a následovalo několik klinických studíí a amantadin se stal jedním z významných prostředků při léčbě některých stadií PD. Loni vznikla paradoxně téměř opačná situace. U pacientů s PD a s prokázaným covidem-19 a léčených amantadinem byl zjištěn výrazně mírnější, často nesymptomatický proběh onemocnění covidem. Bližší informace v dalším textu.
V osmdesátých a devadesátých letech probíhal v Československu na VŠCHT Praha ve spolupráci s Lachemou Brno vývoj vlastní tuzemské technologie výroby amantadinu. To bylo dáno mimo jiné tradicí VŠCHT, kdy ve třicátých letech objevil prof. Landa v ropě uhlovodík adamantan s velice zajímavou a ojedinělou strukturou uhlovodíku. Někdy kolem roku 1985 byla výroba v Lachemě zahájena. V té době byl již amantadin u nás registrován maďarskou firmou EGIS Pharmaceuticals Budapest jako Viregyt K, takže Lachema ho pouze vyráběla a dodávala výrobcům s registrací. Z velké části byl vyvážen do Švédska v množství cca 5 t ročně (cca 1 mil balení po 50 x 100 mg), kde se využíval hlavně jako prostředek proti chřipce, často k profylaxi. Lachema po r. 1989 několikrát změnila majitele, poslední, izraelská firma TEVA, v r. 2008 ukončila v Lachemě výrobu a došlo k její likvidaci. Protože jsem měl v minulosti kontakty na pracovníky zúčastněné na vývoji amantadinu jak v Lachemě, tak i na VŠCHT, mám k tomuto produktu osobní vztah. Hlavně z osobní zkušenosti s jeho užíváním. V té době byl také využíván neoficiálně, ale velmi úspěšně k léčení pásového oparu.
Protože by tato mnou uváděná zkušenost s pásovým oparem mohla vypadat nedůvěryhodně, rozhodl jsem se podívat na současný stav.Koncem roku 2020 jsem narazil na příbalový leták a informaci o registraci amantadinu firmou TEVA v UK. Mimo jiné se tam uvádí, že kromě PD je registrován pro léčbu pásového oparu. Z účinnosti amantadinu původně na chřipkový virus typu A a zřejmě stále také na virus pásového oparu Varicella zoster je možné usoudit, že by mohl působit i na jiné, často odlišné viry. Z literatury, kterou dále uvádím, je zřejmé, že by to mohl být i virus SARS–CoV-2.
Na počátku pandemie v březnu 2020 jsem se pokusil zjistit, zdali by amantadin mohl nalézt uplatnění při léčbě covidu. Nic zajímavého jsem nezjistil. Určitý zlom nastal v létě 2020, kdy se objevilo více zajímavých informací. Významné bylo zjištění, že pacienti s PD, užívající amantadin, prošli po nákaze covidem bez významnějších problémů (viz zde a zde).
Další klíčovou událostí byla studie mexických lékařů, publikovaná ve Pharmacological Reports. Autoři popisují terapii 15 pacientů s infekcí covid-19 s použitím amantadinu v kombinaci s azithromycinem a aspirinem. Jednalo se o pacienty ve věku 18 – 85 let trpící řadou dalších komplikací. Terapeutické informace jsou dokumentovány v přehledných tabulkách. Všichni pacienti z této studie se po léčbě amantadinem údajně úspěšně uzdravili, nebyla nutná léčba v nemocnici a nebyli připojeni k mechanickému ventilátoru. Po 14 dnech léčby měli všichni pacienti IgG protilátky proti SARS-CoV-2. V závěru práce konstatují, že amantadin je účinné antivirotikum, které dokáže zastavit příznaky koronaviru a dává tělu příležitost bránit se vytvářením ochranných protilátek. Amantadin lze použít jako životaschopnou a nákladově efektivní alternativu k ambulantní léčbě lidí s těžkým akutním respiračním syndromem (SARS-CoV-2), zatímco vakcína není k dispozici. Bohužel, počet léčených pacientů v této studii je malý a je třeba další sledování.
V červnu minulého roku byl v Int J Antimicrob Agents uveřejněn článek Amantadine disrupts lysosomal gene expression: A hypothesis for COVID19 treatment (zde). V závěru práce je hypotéza, že amantadin může snížit virovou zátěž u pacientů pozitivních na SARS-CoV-2 a jako takový může sloužit jako silné terapeutické činidlo snižující replikaci a infekčnost viru, což pravděpodobně povede k lepším klinickým výsledkům K posouzení terapeutické užitečnosti budou zapotřebí klinické studie amantadinu při infekci covid-19.
Informací z literatury je podstatně více, ale není účelem zde všechno vyčerpávajícím způsobem citovat.
Koncem listopadu po vystoupení doc. Konvalinky a náměstka min. zdravotnictví prof. Černého v pořadu Otázky Václava Moravce jsem oba kontaktoval s články Repurposing of Adamantanes for the Treatment of COVID-19: a s výsledky mexických lékařů.
Z odpovědi doc. Konvalinky se dalo vydedukovat, že amantadin vyráběný jako generikum po celém světě za nízkou cenu (výchozí látka je v petrochemii ve statisícitunových množstvích) je mimo zájem farmaceutických firem, nedá se na tom vydělat tolik jako v případě remdesiviru či jiných, ale hlavně nových a patentovatelných látek
Prof. Černý se ve své odpovědi zmínil o tom, že pokud by existoval tým, který by měl zájem o klinickou studii, může se tak zúčastnit blížící se soutěže Agentury pro zdravotnický výzkum zaměřené na téma COVID.
Závěr: podle ministerstva musí iniciativa pocházet zdola. Organizovat klinickou studii v některé naší nemocnici, která by k tomu i mohla mít předpoklady, je nereálné. Zajímavé je v této souvislosti rozhodnutí polského ministerstva zdravotnictví z prosince minulého roku amantadin klinicky otestovat. Trochu jiný přístup.
Problematikou amantadin vs. covid jsem se nadále zabýval a zpracovával ji do formy poměrně komplexních informací o aktuálním stavu. Tyto informace jsem pak zasílal mailem na ministerstvo zdravotnictví (ministr a náměstek), kontaktoval přední pracoviště v ČR, ředitele významnějších nemocnic a jejich plicní oddělení významnějších přední epidemiology. Zcela bez reakce či odezvy. Minimálně dvakrát jsem to zaslal autorům zmíněného manuálu péče o pacienty s covidem-19. Raději nebudu uvádět jména kontaktovaných osob.
Mezitím jsem těsně před vánocemi objevil důležité informace z Polska, pro mě dosud neznámé, o aktivitách dr. Bodnara. Ten se údajně nejprve sám vyléčil užíváním amantadinu. Po uzdravení Bodnar využil svých osobních a klinických zkušeností k sestavení návodu, jak používat amantadin v závislosti na typu a stavu pacienta. Od března 2020 údajně ošetřil stovky pacientů a jeho postupy používají i další lékaři. Zároveň ale pochopitelně zdůrazňuje, že pacienti by měli užívat amantadin pouze podle pokynů zdravotnického pracovníka (viz). Bodnar údajně strávil od počátku pandemie měsíce snahou o prosazení amantadinu jako standardu v léčbě covidu. V podstatě asi také díky jeho úsilí polské ministerstvo zdravotnictví zadalo 15.12.2020 zpracování klinické studie zaměřené na aplikaci adamantinu při léčbě covidu. Věci se daly do pohybu a v úterý byla zveřejněna informace, že v únoru 2021 má začít klinické hodnocení. První výsledky by měly být k dispozici již po 14 dnech od počátku studie (viz).
To je zásadní informace, která by snad měla jednoznačně rozhodnout o tom, zdali amantadin používat či ne. Možná, že by nebylo na škodu, kdyby se naši ministerští funkcionáři napojili na Poláky a získali tak více informací.
Souhrn
Amantadin je registrované antivirotiku a antiparkinsonikum v ČR s názvem Viregyt K. Tento přípravek se v minulosti původně používal proti chřipce. V současné době je v ohnisku zájmu jako potenciálně účinný prostředek proti covidu. Na rozdíl od ČR je v tomto směru velmi aktivní Polsko a snad již na počátku února bude nastartován velký klinický test.
Viregyt K není pro české zdravotnictví neznámou látkou. S jeho aplikací hlavně v souvislosti s Parkinsonovou chorobou jsou zkušenosti, včetně jeho dlouhodobého používání. Je to levné generikum v balení 50 x 100 mg, s uváděnou cenou 117 Kč za balení. V revidované registraci SUKL z r. 2011 je uváděno i jeho dávkování a vedlejší účinky.
Prezentované informace uvádějí, že je s vysokou pravděpodobností účinný proti covidu. Aby to bylo definitivně ověřeno, je třeba mít více dat, která by to potvrdila. Vzhledem k současné situaci v ČR (problémy s očkováním, nové mutace viru) je třeba co nejdříve jeho použití odzkoušet jak v klinické praxi, tak i v primární léčbě u praktických lékařů. Vzhledem k údajnému vlivu amantadinu na replikaci viru je dosahováno nejlepších výsledků při včasném nasazení. To by mělo významně přispět k prvotní léčbě, která je v současné praxi založena na paralenu. Ten ale na rozdíl od amantadinu neléčí.
Provést klasickou klinickou studii tak, jak je chystáno v Polsku, asi není u nás nutné. V ČR byly v nedávné minulosti testovány různé u nás neregistrované přípravky, včetně remdesiviru, aviganu, také kortikoidů a snad i antimalarik. Např. na jaře 2020 vydal tehdejší ministr zdravotnictví Rozhodnutí o dočasném povolení neregistrovaného humánního léčivého přípravku avigan, aby bylo možné tento přípravek používat.
Je zřejmé, že když je vůle, jde leccos. Vzhledem k uvedeným skutečnostem by nemělo být problémem pro ministerstvo zdravotnictví vydat nějakou formu doporučení, a umožnit tak vyzkoušet amantadin k léčbě covidu. Současná legislativa by evidentně umožnila vydat příslušné rozhodnutí ministerstva zdravotnictví. Problém je zřejmě v tom, že u nás existuje manuál, jak léčit covid, který je pro lékaře do jisté míry závazný, a proto zřejmě nejsou podmínky k tomu, aby oslovená pracoviště reagovala na informace či náměty, které jsem jim zasílal.