Neviditelný Pes

VĚDA: My, obyvatelé Janovy říše

13.2.2018

Střední délka života v rozvinutých zemích už překročila hranici 80 let. Magická stovka je blíž, než se může zdát

Proti věku není léku, traduje lidová moudrost. Řada respektovaných biologů i lékařů ale nesouhlasí a tvrdí: Biologické projevy stárnutí bychom měli chápat jako nemoc. A stejně jako jiné choroby bychom měli i stáří léčit! Opravdu to lze? A i kdyby ano, je to dobrý nápad?

Myši z laboratoří Jamese Kirklanda na věhlasné Mayo Clinic v americkém Rochesteru mají štěstí. Jejich vrstevníci pod tíhou seniorského věku dvou let chřadnou. Také na ty Kirklandovy doléhal věk. Kornatěly jim tepny, ochabovalo srdce, řídly kosti, křehly meziobratlové ploténky. Jediná dávka dvou různých léků však příznaky stáří spolehlivě zahání. Srdeční svalovině se vrací síla, tepnám pružnost. Při dlouhodobém užívání se myším prodlouží život až o čtvrtinu.

Zvířata už tedy omladit umíme. Vědci znají více než tucet látek ze skupiny senolytik, které v laboratorních pokusech prodloužily život myším a potkanům. Nastal tedy čas pro klinické zkoušky na lidech? Věda i medicínsko-průmyslový komplex jsou zatím opatrné. Už proto, že se lidé dožívají podstatně vyššího věku než myši. Jak dlouho by měl test senolytických léků probíhat, abychom se dočkali hodnověrných výsledků? Která firma by kývla na financování extrémně drahých zkoušek vlekoucích se třeba patnáct nebo dvacet let? A kdo by vůbec byl ochoten schválit klinické zkoušky s tak neurčitými perspektivami?

Spíš než na omlazovací kůry se tedy výzkum dnes zaměřuje na látky schopné zlepšit zdravotní stav seniorů a vyhánět z jejich těl choroby stáří. I to by samozřejmě znamenalo nezanedbatelný přínos. Senior se zdravějším srdcem by se například mohl bez většího rizika podrobit i náročnější operaci. Díky vyšší fyzické kondici by měli starší pacienti také lepší vyhlídky na rychlou a úspěšnou rekonvalescenci.

Makropulos a jiné „věci“

Medicína dlouho respektovala stárnutí jako nezvratný proces. Postupně se ale začala prosazovat myšlenka, že mnohé z projevů stáří jsou léčitelné a dá se s nimi bojovat. Ještě celkem nedávno vnímali lékaři řídnutí kostí a zvýšené riziko komplikovaných zlomenin u seniorů jako přirozený jev. S tím, jak biomedicínský výzkum pronikal do tajemství tohoto procesu, se však začaly otevírat zcela nové možnosti pro nápravu.

O tom, že překvalifikování průvodního projevu stáří na nemoc nebylo pro medicínu úplně jednoduché, svědčí výmluvně fakt, že Světová zdravotnická organizace uznala oficiálně osteoporózu za chorobu až v roce 1994. Dnes nabízí farmaceutický průmysl celou řadu léků určených právě lidem trpícím řídnutím kostí. Těch, kterým ulevují od potíží, není málo –osteoporóza postihuje po padesátce každou třetí ženu a každého pátého muže.

Senolytika si ovšem vytyčila mnohem ambicióznější cíl. Neměla by seniorům ulevovat od jednoho problému. Mají potenciál působit na stárnoucí organismus komplexně, protože neřeší následky stárnutí, ale snaží se odstranit jeho příčiny. Hledání takových léků proti stárnutí má dlouhou historii. Staré báje a mýty se jen hemží hrdiny pátrajícími po zdroji nesmrtelnosti. Pověsti o pramenech s živou vodou a řekách věčného mládí kolovaly v antickém světě, Japonsku, Polynésii či na Kanárských ostrovech. Jak vědí čtenáři Umberta Eca, věřila středověká Evropa, že kdesi na východě vládne kněz Jan říši, jež sousedí s rájem a nabízí vedle nepřeberného bohatství i takové zázraky, jako je pramen věčného mládí. Lidé si zároveň dobře uvědomovali i odvrácenou tvář věčného mládí, jak ji popsal třeba Karel Čapek v dramatu Věc Makropulos. Počínaje středověkými alchymisty přestává být hon na elixír mládí záležitostí dobrodružných výprav do neprozkoumaných končin a přesouvá se do laboratoří.

Pro obyvatele středověké Evropy, kde třetina lidí umírala ve věku do pěti let, muži se nedožívali padesátky, pětina žen nepřežila porod a zbývající umíraly většinou krátce po čtyřicítce, by byl náš svět vysněným rájem bájné říše kněze Jana. My vidíme svět v jiné perspektivě. Populace ekonomicky vyspělých zemí nezadržitelně stárnou, a pokud se nepostavíme chorobám, jež na rostoucí populaci seniorů doléhají, může nás už brzy pohltit „peklo“, v němž se kolabující systémy zdravotní a sociální péče zcela uvaří.

Když se tenkrát stavěly pyramidy

Už dnešek přitom nabízí dobře fungující recepty na delší a zdravější život: střídmost, přiměřeně intenzivní tělesná aktivita a vyhýbání se nadměrnému stresu dokážou zahnat od našich prahů metly 21 .století v podobě civilizačních chorob. Lidé ale na tuhle cestu za zdravím a dlouhověkostí z valné části rezignují. Od lékařů a farmaceutů požadují jednodušší a především pohodlnější řešení. Většina se nebojí dlouhá léta škodit vlastnímu organismu a věří, že až se zdravotní problémy objeví, zaženou je lékaři tabletou, chirurgickým zákrokem nebo si sami pomohou pojídáním sladkého...

Nemáme v rukou žádný elixír života, ale většina populace se chová tak, jako by byl v regálech lékáren na požádání dostupný. V ekonomicky vyspělých zemích tak jde zhruba třetina všech prostředků ve zdravotnictví na léčbu pacientů s chronickými onemocněními v posledních dvou letech jejich života. Přesto lékaři těmto lidem od jejich strastí většinou příliš neuleví. Právě tento fakt motivuje medicínu, aby vyhlásila stárnutí válku. Navíc i farmaceutické firmy si umí spočítat, že jim každý lék proti stárnutí přinese pohádkové zisky.

Střední délka života se u lidí v ekonomicky rozvinutých zemích blíží k osmdesáti rokům a někde – například v Japonsku –už tuto hranici překročila. Ve srovnání s mnoha tvory je to věk přímo metuzalémský. Například rejsek završí svůj životní cyklus od kolébky po hrob během pouhých čtrnácti měsíců. Velryby grónské však brázdí ledové vody oceánu přes dvě staletí. Celkem nenápadný mořský mlž arktika islandská žije déle než půl tisíciletí. I tito zvířecí Metuzalémové však blednou před konkurencí z rostlinné říše. Borovice osinaté přežívají v nehostinné velehorské pustině Bílých hor na jihozápadě USA déle než 5000 let a pamatují stavbu egyptských pyramid. Skupina topolů osikových označovaná jako Pando roste u Rybího jezera v americkém Utahu nejméně 60 000 let a někteří vědci posouvají její stáří až k hranici jednoho milionu roků.

I když má velryba tisíckrát víc buněk, žije třikrát déle než člověk, a má tudíž neskonale více příležitostí k poškození organismu stárnutím, nepodléhá tak často rakovině a známky stárnutí u ní nastupují až ve věku, který je pro člověka zatím za hranicemi snů. Z toho čerpají vědci naději, že výrazné prodloužení lidského života neodporuje základním přírodním zákonitostem.

Opraváři na pokraji sil

Abychom se mohli pokoušet o prodloužení lidského života, potřebujeme ale nejprve důkladně poznat všechny procesy, které se v lidském těle s přibývajícími roky rozbíhají. Už letmým pohledem zjistíme, že chátráme na mnoha úrovních. Ve stále horším stavu máme celou řadu molekul, včetně dvojitých šroubovic DNA, které ve více než třech miliardách písmen genetického kódu uchovávají naši dědičnou informaci. Tu a tam utrpí DNA nějakou újmu, ale buňky jsou na to připravené a defekt opraví. S věkem však ztrácí naše vnitrobuněčná opravářská četa na výkonu a svou práci nestíhá. Zůstává za ní stále víc neopravených vad a to dramaticky zvyšuje pravděpodobnost propuknutí rakoviny. V pozdním věku si všichni lidé nosí v těle buňky, které se proměnily v „nádorové bestie“.

Senioři mají také „rozladěné“ geny. Ve zdravém organismu pracují všechny s optimálním nasazením, což je dáno molekulami, které obalují dvojitou šroubovici DNA. S postupujícím věkem tento „obal“ chátrá a geny se vymykají kontrole. Některé umdlévají a na svou práci nestačí. Jiné se řítí zakázanou rychlostí a páchají přitom v buňkách více škod než užitku.

Samostatnou kapitolu pak představuje „ošoupání“ telomer. Člověk má dědičnou informaci rozdělenou na 46 „porcí“ označovaných jako chromozomy. Aby buňky věděly, kde jejich chromozomy začínají a kde končí, je každá z porcí DNA ohraničena telomerou. Ta se tak podobá koncovce tkaničky do bot, která ji chrání před roztřepením. Pokud se telomery naruší, hrozí, že si buňka chromozomy poplete. To mívá za následek chaos končící zhusta nádorovým bujením. Telomery se nám po celý život zkracují a jsou přitom velmi citlivé na negativní vlivy. Kuřákům nebo lidem žijícím v trvalém stresu ukrajuje čas z telomer rychleji. Většina buněk, které se řítí do zkázy zkracováním telomer, zastaví všechny své aktivity, nebo dokonce spáchá buněčnou sebevraždu a obětuje se pro blaho organismu. Někdy ale tento ochranný systém selže a ocitáme se v úzkých.

Na kolotoči v Babyloně

Buňky potřebují k svému provozu rozsáhlý arzenál bílkovinných molekul tvořených dlouhými a důmyslně poskládanými řetězci z aminokyselin. Stáří s sebou nese zvýšené riziko „zašmodrchání“ bílkovinných řetězců. Ty pak neplní své úlohy, podobně jako je neplní beznadějně zauzlené lano.

Další Achillova pata stárnoucích buněk se skrývá v mikroskopických buněčných elektrárnách čili mitochondriích, které vyrábějí pro buňku energii. Je to „špinavý provoz“, kde vzniká velké množství nebezpečných zplodin v podobě volných kyslíkatých radikálů. Ty poškozují samotnou mitochondrii, která pak musí zvyšovat výkon, aby pokryla nároky na produkci energie. Přitom vznikají další volné kyslíkaté radikály a nežádoucí kolotoč se roztáčí... Buňky pak nemají dost energie, což omezuje provoz tkání i orgánů.

Mnohé z buněk mají v organismu jepičí život a jejich populace musí být neustále obnovována. Lidské tělo si například denně vyrobí víc než 200 miliard červených krvinek a zhruba stejný počet jich zlikviduje, protože dosloužily. Jak nám přibývá let, renovační schopnost organismu ochabuje. Kmenové buňky sloužící jako surovina pro výrobu buněk specializovaných utrpí během lidského života řadu „poranění“ a svých povinností se pak zhošťují s narůstajícími obtížemi.

Lidský organismus přitom není jen hromadou zhruba 30 bilionů buněk slepených dohromady. Tvoří dokonale propojený celek, v němž jeho součásti složitě komunikují. Některé jsou v přímém kontaktu, jiné si posílají nejrůznější molekuly jako poselství. Díky tomu lidské tělo udržuje všechny nezbytné životní procesy v rovnováze. Se stářím se vloudí do této neuvěřitelně komplikované komunikační sítě zmatky. Přicházejí falešné zprávy, důležité informace jsou zkomoleny, nebo se dokonce úplně ztratí. Smrt je pak konečným důsledek stavu, který bychom z hlediska komunikace mezi buňkami označili za babylonské zmatení jazyků, kdy si nikdo s nikým nerozumí.

Ve světle zjištění, že stárnutí představuje proces postupující na široké frontě bezpočtem různých cestiček, se zdály být jakékoli snahy o jeho jednoduché zpomalení, zastavení, nebo dokonce zvrácení zoufale naivní. Dnes už vědci tak skeptičtí nejsou.

Buněčné vraky

V úvodu zmiňovaný elixír myšího mládí Jamese Kirklanda útočí v těle laboratorních zvířat na prapodivné buněčné zombie, které objevili Leonard Hayflick a Paul Moorhead už počátkem šedesátých let minulého století. Zatímco zdravé buňky se celkem ochotně množí, většina těch poškozených spustí předem naprogramované procesy, které vyústí v buněčnou smrt. Hayflick s Moorheadem však narazili na buňky, které uvízly „na půl cesty“. Už se nedokázaly dělit, ale odmítaly spáchat sebevraždu. Hayflick označil tento stav za senescenci čili stárnutí a byl přesvědčen, že odhalil základní biologický proces, který stojí v pozadí projevů stáří, jako je artróza nebo ateroskleróza. Mezi odborníky nenašel pro tento náhled pochopení a mnozí kolegové se mu smáli.

„Něčím podobným se může zabývat jen naprostý idiot,“ slýchával před půlstoletím celkem běžně dnes už bezmála devadesátiletý Hayflick. Následovníků měl zpočátku pramálo. Senescentní buňky byly považovány za jakousi zvláštnost a nikdo nevěděl, jestli vůbec plní v organismu nějakou úlohu. Postupem času si ale vědci uvědomili, že proměnou na „zombie“ řeší buňky problémy vyvěrající z nejrůznějších typů poruch a poškození – od defektů v dvojité šroubovici DNA až po pokles výkonu mitochondrií. Senescentním buňkám proto přisoudili ochranu proti vzniku nádorů. Pokud by se buňky poškozené stářím dále množily, hrozilo by, že propadnou zhoubnému bujení. Senescence je vyřadí ze hry. Tyto nebezpečné buněčné „vraky“ jsou staženy z provozu našeho těla podobně, jako už nesmí na silnice automobil, který neprošel technickou kontrolou.

Senescentní buňky se objevují i na tak nečekaných místech, jako je placenta nebo lidské embryo. I tam sehrávají pozitivní úlohu, protože jejich vznik předznamenává procesy, při kterých musí být během správného vývoje některé buňky zničeny. Není ale nejmenších pochyb o tom, že jak stárneme, podíl senescentních buněk v našich tělech přesáhne únosnou mez. Jestliže jich v těle myšího novorozence je jen 1%, pak myší senior je jimi na sklonku života tvořen z plné pětiny.

Zhruba před deseti lety přitom vědci odhalili i jejich odvrácenou tvář. Ukázalo se totiž, že chrlí do okolí stovky různých molekul a mezi nimi i látky vyvolávající zánětlivé procesy. V mladém organismu je senescentních buněk ještě málo a tam mohou mít jimi produkované látky pozitivní účinky. Napomáhají například hojení a mobilizují imunitní systém, aby udržel poškozené místo těla bez infekce. Když se však ve stárnoucím organismu nahromadí, jejich role se změní. To, co v malém množství mladému organismu prospívalo, stárnoucímu ve velkém množství už způsobuje závažné problémy. Ty se projeví třeba jako artróza kloubů nebo kornatění tepen.

Vědce takové zjištění postavilo před poměrně zásadní otázku: nedařilo by se seniorům lépe, kdyby z jejich organismu nadbytečné senescentní buňky zmizely?

Senolytikum

Nalézt v tkáních, orgánech či celém organismu senescentní buňky ovšem není jednoduché. Představují velmi „pohyblivý cíl“. V každé tkáni vylučují poněkud jiné spektrum molekul a nacházejí odlišné způsoby, jak se vyhnout buněčné smrti. Dokonce ani jejich hlavní rys – tedy zastavené buněčné dělení – pro ně není typický za všech okolností. Například po chemoterapii sice některé buňky vstoupí do stavu senescence, ale později se opět vrátí k bouřlivému nádorovému životu a o překot se množí. Jakkoli byly senescentní buňky vždy chápany jako způsob obrany organismu proti zhoubnému bujení, dnes je onkologové zkoušejí po chemoterapii z organismu „vymést“. Pokusy na laboratorních myších totiž naznačují, že by tak snad bylo možné zabránit návratu choroby.

Naštěstí jsou už k dispozici látky, na které jsou senescentní buňky citlivé. Jejich označení senolytika naznačuje, že zahubí právě jen senescentní buňky a ostatní nechají na pokoji. Hledání látek se senolytickými účinky nebylo jednoduché. Vědci nejprve zkoumali, jakým způsobem se senescentní buňky uvedou do svého typického „zombie stavu“ na pomezí plného buněčného života a smrti. Zjistili, že k tomu využívají šest různých procesů. Následně pak pátrali po molekulách, které na tyto procesy působí jako písek v soukolí.

Počátkem roku 2015 uvízlo v široce rozhozené síti laboratorních testů první senolytikum. Pro lékaře i farmaceuty to byl „starý známý“: senolytické účinky vykazuje dasatinib používaný pro léčbu některých typů leukemie. Druhým odhaleným senolytikem se pak stal poněkud překvapivě kvercetin, který se běžně vyskytuje třeba v ovoci či zelenině a bývá součástí některých potravinových doplňků. Samo o sobě nepodává ani jedno z těchto senolytik nijak omračující výkon. Společně však celkem spolehlivě vymetou z organismu laboratorních myší buněčné vraky. Právě kombinaci dasatinibu s kvercetinem vděčí za své omlazení myši z laboratoře Jamese Kirklanda na Mayo Clinic.

Jednotlivá senolytika nepůsobí plošně, ale hubí senescentní buňky přednostně v některých tkáních a orgánech. Je to dáno tím, že v každé tkáni se buněčné zombie drží na pomezí života a smrti jinak a na věčnost je lze poslat jen nabouráním jejich „osobního“ záchranného mechanismu. Pokud chceme s pomocí senolytik zahnat celý komplex projevů stáří, budeme muset užívat kombinace různých léků. To s sebou samozřejmě ponese nemalé komplikace. Přesto mají senolytika ve srovnání s jinými léky i celou řadu výhod.

Memento mori

Nabízejí třeba naději, že je nebudeme muset užívat stále. Jejich omlazující účinky navodí i jednorázová kúra, které se člověk podrobí třeba jen jednou do roka. To otevírá šanci, že takovou léčbu stáří nebudou provázet nežádoucí vedlejší účinky nebo jich bude minimum. Seniorům, které sužují vážnější zdravotní problémy, by navíc mohli lékaři načasovat omlazovací kúru do období, kdy se jim vede lépe a případné průvodní potíže snáz zvládnou.

Vědci také uvažují o tom, že by někteří pacienti nemuseli absolvovat komplexní omlazení celého těla, ale terapie by se soustředila jen na jeho postiženou část. Injekce senolytik do kloubů by například mohla ulevit pacientům od artrózy, injekce do oka by pomáhala při ztrátě zraku vyvolané degenerativním onemocněním sítnice a podobně. Přitom nebude na závadu, když se „vymetení“ senescentních buněk nepovede na sto procent, protože výskyt jejich určitého množství je v tkáních a orgánech zcela přirozený, ba jak už bylo uvedeno, dokonce žádoucí. I kdyby ovšem léčba sáhla do zásob senescentních buněk příliš hluboko, přirozený proces stárnutí tento výpadek záhy nahradí.

James Kirkland už zahájil první klinický test na pacientech se selhávajícími ledvinami. Doufá, že dasatinib spolu s kvercetinem orgán omladí a vrátí mu dostatečný výkon. První klinické testy však ještě necílí na léčebné účinky, ale na bezpečnost celé procedury. Nad tou se zatím vznáší otazník. U myší se totiž kromě pozitivních účinků senolytik objevily i nežádoucí vedlejší efekty. Těm omlazeným se například špatně zacelují zranění, protože senescentní buňky sehrávají při hojení nezastupitelnou roli. Proto také lékaři varují před jakýmkoli amatérským omlazováním.

„Je to příliš nebezpečné,“ konstatoval James Kirkland v rozhovoru pro přední vědecký časopis Nature a přiznal, že poslední dobou moc dobře nespí. Jasně si uvědomuje, kolik nových slibných léčebných postupů fungovalo perfektně na laboratorních myších –a při klinických zkouškách u lidských pacientů fatálně selhaly. Optimismem ale v souvislosti se senolytiky naopak hýří Ned David, který se v interview pro stejné periodikum nechal slyšet: „Myslím, že senolytika jsou léky, které mohou přijít velmi brzy a pomoct už dnešním seniorům. Může to být dokonce během pár let.“

Dlužno ovšem dodat, že David má optimistický pohled na senolytika v popisu práce. Řídí totiž soukromou sanfranciskou společnost Unity Biotechnology, která má vývoj nových léků proti stárnutí v programu.

Dejme tedy na závěr slovo již citovanému muži, který se do výzkumu senescentních buněk pustil jako vůbec první. Jak se dnes veterán Leonard Hayflick na nejnovější výsledky a předpovědi dívá? „Snahy zvrátit proces stárnutí tu byly od počátků lidstva. A stále neznáme nic – vůbec nic –, co by dokázalo tento proces nějak narušit,“ říká vědec, který se v květnu chystá oslavit devadesáté narozeniny.

LN, 6.1.2018



zpět na článek